藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)化體系的認(rèn)識(shí)

    《中華人共和國(guó)藥品管理法》第52條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器必須符合藥用要求和安全標(biāo)準(zhǔn)?！薄吨腥A人共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第44條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法、產(chǎn)品目錄和藥用要求與標(biāo)準(zhǔn),由藥品監(jiān)督管理部門(mén)籌備制定并公布?！备鶕?jù)上述法律法規(guī)要求,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局自2002年以來(lái)分期分批籌備制定并發(fā)布了113項(xiàng)藥品包裝容器（材料） 標(biāo)準(zhǔn)（包括2004年計(jì)劃發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)） ，其中藥用玻璃瓶包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)43項(xiàng),標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量占全部藥包村標(biāo)準(zhǔn)總量的38％,標(biāo)準(zhǔn)范圍覆蓋了用于注射粉針劑、水針劑、輸液劑、片劑、丸劑、口服液及凍干、疫苗、血液制品等各類(lèi)劑型的藥用玻璃瓶包裝容器。已經(jīng)初步形成比較完善、規(guī)范的藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)化體系。這些標(biāo)準(zhǔn)的制定發(fā)布和實(shí)施，對(duì)藥用玻璃瓶包裝容器的更新?lián)Q代、提高產(chǎn)品質(zhì)量、保證藥品質(zhì)量,加快同全部標(biāo)準(zhǔn)和全部市場(chǎng)接軌、促進(jìn)和規(guī)范我國(guó)藥品玻璃行業(yè)健康、有序、快速發(fā)展，具有舉足輕重的意義和作用。

    藥用玻璃瓶是直接接觸藥品的包裝材料，在藥品包裝材料領(lǐng)域占有很大比重，且具有不可替代的性能和優(yōu)勢(shì)，其標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品包裝質(zhì)量及行業(yè)發(fā)展有著至關(guān)重要的影響。

    藥用玻璃瓶的標(biāo)準(zhǔn)化體系

    按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于制定藥包材標(biāo)準(zhǔn)按材料劃分，一種材料（品種）一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的原則，藥用玻璃瓶已經(jīng)發(fā)布和待發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)共43項(xiàng)。按標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)型分為三類(lèi),靠前類(lèi)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)共23 項(xiàng),其中已發(fā)布18 項(xiàng),2004年計(jì)劃發(fā)布5項(xiàng);第二類(lèi)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)17 項(xiàng),其中已發(fā)布10項(xiàng),2004 年計(jì)劃發(fā)布7 項(xiàng);第三類(lèi)基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)共3 項(xiàng)，其中已發(fā)布1 項(xiàng)，2004 年待發(fā)布2 項(xiàng)。靠前類(lèi)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)23 項(xiàng)，按產(chǎn)品類(lèi)型共分為8種，其中《模制注射劑瓶》3 項(xiàng)《管制注射劑瓶》3 項(xiàng)《玻璃輸液瓶》3 項(xiàng)《模制藥瓶》3 項(xiàng)《管制藥瓶》3 項(xiàng)，《管制口服液瓶》3 項(xiàng),《安瓶》2項(xiàng)《玻璃藥用管》3 項(xiàng)（注:該產(chǎn)品為加工各類(lèi)管制瓶、安瓿的半成品） 。
  

    接材料共分為三類(lèi),其中硼硅玻璃8 項(xiàng)，硼硅玻璃包括α= （4～5）×10 （ - 6） K（ - 1） （20～300 ℃） 的中性玻璃和α= （3. 2～3. 4） ×10 （ - 6） K（ - 1） （20～300 ℃）的3. 3 硼硅玻璃。這類(lèi)玻璃材質(zhì)為全部中性玻璃，通常也稱(chēng)為Ⅰ類(lèi)玻璃或高等料。低硼硅玻璃8 項(xiàng)，低硼硅玻璃為α= （6. 2～7. 5） ×10 （ -6） K（ - 1） （20～300 ℃） 。這類(lèi)玻璃材質(zhì)為我國(guó)特有的不能和全部標(biāo)準(zhǔn)接軌的準(zhǔn)中性玻璃，通常也稱(chēng)為乙級(jí)料。鈉鈣玻璃7 項(xiàng)，鈉鈣玻璃為α= （ 7. 6 ～ 9. 0） ×10 （ - 6） K （ - 1 ） （ 20 ～300 ℃） ，這類(lèi)玻璃材質(zhì)一般經(jīng)硫化處理，表面耐水性能達(dá)到2 級(jí)。

    第二類(lèi)檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)17 項(xiàng)，這些檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)基本覆蓋了藥用玻璃瓶各類(lèi)產(chǎn)品的性能、指標(biāo)等各種檢驗(yàn)項(xiàng)目，特別是對(duì)玻璃化學(xué)性能的檢驗(yàn)參照ISO 標(biāo)準(zhǔn)增加了新的耐水性能、耐堿耐酸性能的檢驗(yàn)，為使藥用玻璃瓶的各類(lèi)產(chǎn)品適應(yīng)不同性質(zhì)、劑型的藥品,對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性的鑒定提供了更多、更一體、更科學(xué)的檢驗(yàn)方法，這些檢驗(yàn)方法對(duì)保證藥用玻璃瓶的質(zhì)量，從而保證藥品的質(zhì)量都將起到重要的作用。另外還增加了對(duì)有害元素浸出量的檢驗(yàn)方法，以確保藥用玻璃瓶對(duì)藥品安全性的保證。對(duì)藥用玻璃瓶的檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)還需要進(jìn)一步補(bǔ)充完善。例如，安瓿耐堿脫片的檢驗(yàn)方法、折斷力的檢驗(yàn)方法及抗冷凍沖擊檢驗(yàn)方法等都對(duì)藥用玻璃瓶的質(zhì)量和應(yīng)用有著重要的影響。

    第三類(lèi)基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)共3項(xiàng),其中《藥用玻璃瓶成份分類(lèi)及其試驗(yàn)方法》是參照ISO 12775-1997《正常大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃按成份分類(lèi)及其試驗(yàn)方法》，為對(duì)藥用玻璃瓶成份分類(lèi)及其試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)有一個(gè)明確的界定，以區(qū)分其他行業(yè)對(duì)玻璃材料的分類(lèi)而制定的。另外兩個(gè)基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)玻璃材料成份的有害元素鉛、鎘和砷、銻進(jìn)行了限定，以確保盛裝各類(lèi)藥品的安全、有效。

    藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)

    藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)是藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的一個(gè)重要分支。由于藥用玻璃瓶要直接接觸藥品，有的還要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的藥品貯存，藥用玻璃瓶的質(zhì)量直接關(guān)系著藥品的質(zhì)量,涉及人身的健康和安全。所以藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)具有特殊、嚴(yán)格的要求，歸納起來(lái)有以下特點(diǎn):

    較為系統(tǒng)、一體，增強(qiáng)了產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的選擇性,克服了標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的滯后性
新標(biāo)準(zhǔn)確定的同一種產(chǎn)品根據(jù)不同的材質(zhì)制定不同標(biāo)準(zhǔn)的原則，非常大地拓展了標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的范圍,增強(qiáng)了各類(lèi)新藥特藥對(duì)不同玻璃材質(zhì)、不同性能產(chǎn)品的適用性和選擇性，改變了一般產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于產(chǎn)品發(fā)展的相對(duì)滯后。

    例如,新標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的8 種藥用玻璃瓶產(chǎn)品中,每一種產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)都按材質(zhì)、性能分為3 類(lèi)，靠前類(lèi)為硼硅玻璃，第二類(lèi)為低硼硅玻璃，第三類(lèi)為鈉鈣玻璃。雖然某一類(lèi)材質(zhì)的某一種產(chǎn)品現(xiàn)在還沒(méi)有生產(chǎn)，但是該類(lèi)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)出臺(tái)，解決了通常產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)再制定標(biāo)準(zhǔn)的滯后問(wèn)題。各類(lèi)不同次、不同性能、不同用途和劑型的藥品對(duì)各類(lèi)不同材質(zhì)的產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)，具有更靈活、更大的選擇空間。

    明確了硼硅玻璃和低硼硅玻璃的定義全部標(biāo)準(zhǔn)ISO 4802. 1 - 1988《玻璃器皿、玻璃容器內(nèi)表面的耐水性第1 部分:用滴定法進(jìn)行測(cè)定和分級(jí)》將硼硅玻璃（包括中性玻璃）定義為含三氧化二硼（B-2O-3） 5～13 ％（m/ m）的玻璃，但是1997 年發(fā)布的ISO 12775《正常大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃成份分類(lèi)及其試驗(yàn)方法》中定義硼硅玻璃（包括中性玻璃）含三氧化二硼（B-2O-3） 大于8 ％（ m/ m） 。按照1997 年全部標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃分類(lèi)原則，我國(guó)藥用玻璃瓶行業(yè)多年來(lái)廣泛應(yīng)用的B-2O-3 6 ％（m/ m） 左右的玻璃材質(zhì)不應(yīng)稱(chēng)為硼硅玻璃或中性玻璃。試驗(yàn)證明，這類(lèi)材質(zhì)的玻璃顆粒法耐水性和內(nèi)表面耐水性試驗(yàn)有的是達(dá)不到1 級(jí)和HC1 級(jí)的,或者是介于1 級(jí)和2 級(jí)的邊緣。實(shí)踐也證明,這類(lèi)玻璃在使用中有的會(huì)出現(xiàn)中性不合格或脫片現(xiàn)象,但這類(lèi)玻璃在我國(guó)已生產(chǎn)使用多年,新標(biāo)準(zhǔn)保留了這種材質(zhì)的玻璃并規(guī)定其B-2O-3 的含量應(yīng)符合5 - 8 ％（m/ m） 的要求，明確定義了這類(lèi)玻璃不能稱(chēng)為硼硅玻璃（或中性玻璃） ，而將其命名為低硼硅玻璃。

    積較采用ISO 標(biāo)準(zhǔn)，與全部標(biāo)準(zhǔn)接軌新標(biāo)準(zhǔn)一體參照了ISO 標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)、德國(guó)、日本等先進(jìn)國(guó)家的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和藥典，并結(jié)合我國(guó)藥用玻璃瓶工業(yè)的實(shí)際，從玻璃類(lèi)型和玻璃材質(zhì)兩方面達(dá)到了與全部標(biāo)準(zhǔn)的接軌。

    玻璃材質(zhì)類(lèi)型:新標(biāo)準(zhǔn)有4 種玻璃類(lèi)型，其中硼硅玻璃2 種，包括3. 3 硼硅玻璃[α=（3. 3 ±0. 1） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]和5. 0 中性玻璃[α= （4～5） ×10 （ - 6） K（ - 1） ] ,低硼硅玻璃[α= （6. 2～7. 5） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]1 種,鈉鈣玻璃[α= （7. 6～9. 0） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]l 種,所以按材質(zhì)分共有4 種玻璃類(lèi)型。

    由于鈉鈣玻璃在實(shí)際生產(chǎn)與應(yīng)用中包括大量的經(jīng)過(guò)中性化表面處理的一種，所以按產(chǎn)品又分為5 種。上述4 種玻璃類(lèi)型和5 種玻璃產(chǎn)品包括了全部標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)藥典和我國(guó)特有的藥用玻璃瓶種類(lèi)。另外,標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的8 類(lèi)產(chǎn)品中,只有安瓿制定了《硼硅玻璃安瓿》和《低硼硅玻璃安瓿》2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn),而《硼硅玻璃安瓿》標(biāo)準(zhǔn)中只有一種α= （4～5） ×10 （ - 6） K（ - 1） 的5. 0 硼硅玻璃而沒(méi)有α= （3. 3 ±0. 1） ×10 （ - 6） K（ - 1）的3. 3 硼硅玻璃，主要是因?yàn)槿可弦矝](méi)有這種產(chǎn)品，而且3. 3 硼硅玻璃的軟化點(diǎn)較高，造成安瓿裝藥封口時(shí)比較困難。實(shí)際上，全部標(biāo)準(zhǔn)只有一種5.0 的硼硅玻璃安瓶，而沒(méi)有3. 3 硼硅玻璃安瓿和鈉鈣玻璃安瓿。關(guān)于我國(guó)特有的低硼硅玻璃安瓿，在目前國(guó)內(nèi)由于種種原因使5. 0 硼硅玻璃安瓿尚未形成大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的特定時(shí)期，只能作為一種過(guò)渡產(chǎn)品，較終還是要限用低硼硅玻璃安瓿，發(fā)展5. 0 硼硅玻璃安瓿，盡快實(shí)現(xiàn)與全部標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品的一體接軌。
   
    玻璃材質(zhì)性能:新標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的熱膨脹系數(shù)α,3. 3 硼硅玻璃和5. 0 硼硅玻璃兩種類(lèi)型完全與全部標(biāo)準(zhǔn)一致。低硼硅玻璃為我國(guó)特有的,全部標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有這類(lèi)材質(zhì)產(chǎn)品。鈉鈣玻璃ISO 規(guī)定為α= （8～10） ×10 （ - 6） K（ - 1） ,新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為α= （7. 6～9. 0） ×10 （ - 6） K（ - 1） ,指標(biāo)略嚴(yán)于全部標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)中,3. 3 硼硅玻璃,5. 0 硼硅玻璃和鈉鈣玻璃在121 ℃顆粒法耐水性的材質(zhì)化學(xué)性能均與全部標(biāo)準(zhǔn)相一致。另外,上述3 種玻璃類(lèi)型中，對(duì)化學(xué)成分氧化硼（B-2O-3） 含量的規(guī)定也完全與全部標(biāo)準(zhǔn)接軌。

     玻璃產(chǎn)品性能:新標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的產(chǎn)品性能內(nèi)表面耐水性、抗熱震性、耐內(nèi)壓力的指標(biāo)均與全部標(biāo)準(zhǔn)一致。內(nèi)應(yīng)力指標(biāo)ISO 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定安瓿為50nm/ mm ,其他產(chǎn)品為40nm/ mm ,而新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定包括安瓿均為40nm/ mm ,所以安瓿的內(nèi)應(yīng)力指標(biāo)略高于ISO 標(biāo)準(zhǔn)。

     標(biāo)準(zhǔn)格式向藥典靠攏，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容向貿(mào)易型標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變

    新標(biāo)準(zhǔn)格式及項(xiàng)目的設(shè)立參照了中華人共和國(guó)藥典的編寫(xiě)格式，標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)按照材料、應(yīng)用、形狀的順序格式擬定。

    項(xiàng)目設(shè)立突出了鑒別的內(nèi)容，以熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量來(lái)界定玻璃的材質(zhì)類(lèi)型。標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主次分明、要點(diǎn)突出，對(duì)主要的性能指標(biāo)和有害元素的限定列入正文，作為強(qiáng)制性指標(biāo)。對(duì)外觀指標(biāo)規(guī)定了光潔平整不應(yīng)有明顯的缺點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)品具體的外觀缺點(diǎn)如氣泡、結(jié)石、條紋及表面各種缺點(diǎn)可由供需雙方以協(xié)議、標(biāo)準(zhǔn)或合同附件等形式予以確定。新標(biāo)準(zhǔn)還對(duì)規(guī)格尺寸各項(xiàng)指標(biāo)列入標(biāo)準(zhǔn)的附錄作為推薦性的項(xiàng)目，以滿(mǎn)足市場(chǎng)多樣化和新品種、新造型的需要,但筆者認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)附錄中規(guī)格尺寸的公差應(yīng)該為強(qiáng)制性的，以確保產(chǎn)品規(guī)格尺寸公差精度的一致性和產(chǎn)品的使用性能。

    檢驗(yàn)項(xiàng)目一體,配套檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)齊全

    新標(biāo)準(zhǔn)與ISO 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)外相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)相比，檢驗(yàn)項(xiàng)目較為一體，主要增加了熱膨脹系數(shù)的測(cè)定、B-2O-3 含量的測(cè)定，以鑒別玻璃的材質(zhì)。由于我國(guó)目前多數(shù)藥用玻璃瓶產(chǎn)品中仍然采用三氧化二砷（As-2O-3） 或復(fù)合澄清劑三氧化二銻（Sb-2O-3） ＋ 三氧化二砷（As-2O-3） 作為玻璃熔制的澄清劑引入，因此，新標(biāo)準(zhǔn)中增加了對(duì)上述有害元素溶出量的限量控制，以確保被包藥品安全有效。

    新標(biāo)準(zhǔn)中為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)配套的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)較為齊全，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中所有的指標(biāo)和項(xiàng)目都有相應(yīng)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)供選用，重要性能的檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)都采用了ISO 標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法。

    藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

    各類(lèi)產(chǎn)品、不同材質(zhì)形成縱橫交織的標(biāo)準(zhǔn)化體系，為各類(lèi)藥品選擇科學(xué)、合理、適宜的玻璃容器提供了充分的依據(jù)和條件。不同劑型、不同性質(zhì)和不同次的各類(lèi)藥品對(duì)藥用玻璃瓶的選擇應(yīng)用應(yīng)遵循下述原則:

    良好適宜的化學(xué)穩(wěn)定性原則

    用于盛裝各類(lèi)藥品的玻璃容器同藥品之間應(yīng)具備良好的相容性,即保證在藥品的生產(chǎn)、貯存及使用中不能因玻璃容器化學(xué)性能的不穩(wěn)定，相互之間的某些物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥品的變異或失效。例如,血液制劑、疫苗等高藥品必須選擇硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器，各類(lèi)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的水針制劑，特別是強(qiáng)堿的水針劑也應(yīng)選用硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器。目前,我國(guó)大量使用的低硼硅玻璃安瓿用于盛裝水針制劑是不適宜的，這類(lèi)玻璃材質(zhì)要逐步向5. 0 玻璃材質(zhì)過(guò)渡,以盡快同全部標(biāo)準(zhǔn)接軌，確保其盛裝的藥品在使用中不脫片、不渾濁、不變質(zhì)。

    對(duì)一般的粉針劑、口服劑及大輸液等藥品,使用低硼硅玻璃或經(jīng)過(guò)中性化處理的鈉鈣玻璃還是能滿(mǎn)足其化學(xué)穩(wěn)定性要求的。藥品對(duì)于玻璃的侵蝕程度，一般是液體大于固體，堿性大于酸性，特別是強(qiáng)堿的水針劑對(duì)藥用玻璃瓶的化學(xué)性能要求更高。

    良好適宜的抗度急變性

    不同劑型的藥品在生產(chǎn)中都要進(jìn)行高烘干、消毒滅菌或低凍干等工藝過(guò)程，這就要求玻璃容器具備良好適宜的抵抗度劇變而不裂的能力。玻璃的抗度急變性主要和熱膨脹系數(shù)有關(guān)，熱膨脹系數(shù)越低，其抵抗度變化的能力就越強(qiáng)。例如，許多高的疫苗制劑、生物制劑及凍干制劑一般應(yīng)選用3. 3 硼硅玻璃或5. 0 硼硅玻璃。國(guó)內(nèi)大量生產(chǎn)的低硼硅玻璃經(jīng)受非常大度差劇變時(shí)，往往易產(chǎn)生裂、瓶子掉底等現(xiàn)象。近年來(lái)，我國(guó)的3. 3硼硅玻璃有很大發(fā)展，這種玻璃特別適用于凍干制劑，因?yàn)樗目苟燃弊冃阅軆?yōu)于5. 0 硼硅玻璃。

    良好適宜的機(jī)械強(qiáng)度

    不同劑型的藥品在生產(chǎn)過(guò)程中及運(yùn)輸裝卸中都需要經(jīng)受一定的抗機(jī)械沖擊，藥用玻璃瓶容器的機(jī)械強(qiáng)度除了和瓶型、幾何尺寸、熱加工等有關(guān)外，玻璃材質(zhì)對(duì)其機(jī)械強(qiáng)度也有一定的影響，硼硅玻璃的機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)于鈉鈣玻璃。